珈創生物(wu) —— 生物(wu)技術服(fu)務與研發為一體(ti)的高(gao)新(xin)技術企業
優(you)質(zhi)高效透(tou)明
High quality, efficient and transparent
發(fa)布時間：2022-12-05 16:32 信息(xi)來(lai)源(yuan)： 閱讀次數： 次
來源于人或動物細胞系的生物技術產品的一個共同特點是存在病毒污染的風險，污染可來自原細胞系（細胞基質）本身，也可來自生產過程中偶然帶入的外源病毒，這種污染可能產(chan)生(sheng)嚴(yan)重的(de)臨床后果。
風險控制原則
控制生物技術產(chan)品的潛在病毒(du)污染，可歸(gui)納為(wei)以下(xia)三(san)條相(xiang)互補充(chong)的原則：
a）選擇并對選定的細胞(bao)系和其他(ta)原(yuan)料(liao)進行檢(jian)定，確保其不含可(ke)能(neng)對人有感染和/或致病(bing)作(zuo)用的病(bing)毒。
b）評(ping)估生產(chan)工藝清除感染性病(bing)毒的能力。
c）檢(jian)測(ce)生產(chan)適(shi)當步驟的產(chan)品(pin)，確保產(chan)品(pin)未受感染性病毒的污染。
各級細胞病毒安全性控制
細(xi)胞庫包(bao)括(kuo)原始細(xi)胞庫（PCB，又稱(cheng)細(xi)胞種(zhong)子）、主細(xi)胞庫（MCB）和工作細(xi)胞庫（WCB）。
ICH Q5A（R1）及(ji)USP-NF<1050>中對(dui)不同級別(bie)細(xi)胞進行病毒(du)檢測的建議：
a.作為(wei)藥物生(sheng)產起始細(xi)胞基質的工作細(xi)胞庫，必須進(jin)(jin)行外源病毒(du)檢測(ce)，既(ji)可對(dui)WCB進(jin)(jin)行直接測(ce)定，也可對(dui)從WCB來源的體外傳代限度內的細(xi)胞進(jin)(jin)行分析(xi)。
b. 達到限傳代次的(de)細胞：在體外(wai)達到傳代限度(du)的(de)生(sheng)產細胞。
c. 也可測定(ding)其他因(yin)子。
d. 若逆轉錄病毒感染試驗為陽性(xing)，則無須檢測。
e. 指使用(yong)于已受此因子感染的(de)細胞系。
f. 對第一(yi)個WCB，此測試應在該WCB產生的達到體(ti)(ti)(ti)外限(xian)傳代(dai)次細胞上(shang)進行；以(yi)后的WCB，可直接在WCB上(shang)進行單項(xiang)體(ti)(ti)(ti)外和體(ti)(ti)(ti)內測試，或在達到體(ti)(ti)(ti)外限(xian)傳代(dai)次的細胞上(shang)測試。
g. 例如(ru)，MAP、RAP、HAP-通常適用于嚙(nie)齒(chi)細胞系。
h. 例如，適用于人、非人靈長目或其他細胞的測試方法。
EP10.0 <5.2.3>中對不同級別細胞系進行病毒檢測的建議：
中國藥典三部（2020版）對細胞基質(zhi)及(ji)細胞庫體系(xi)的病毒檢查(cha)的建(jian)議：
通過以(yi)上法規要(yao)求可(ke)以(yi)看出，對(dui)于細胞(bao)基質和各級細胞(bao)庫，具(ju)體的檢(jian)定(ding)項目需要(yao)根據特(te)定(ding)的細胞(bao)特(te)性、傳(chuan)代歷史(shi)、培養過程、生(sheng)產工(gong)藝等進(jin)(jin)行(xing)綜合評(ping)估。根據ICH Q5A的要(yao)求，應對(dui)MCB進(jin)(jin)行(xing)內源性和非內源性病(bing)毒污染的檢(jian)測；如果不檢(jian)測MCB，也可(ke)以(yi)使用(yong)WCB全面檢(jian)測進(jin)(jin)行(xing)替代。
生產過程中感染性病毒污染的風險控制
雖然在細(xi)胞庫階段對(dui)MCB 和(he)WCB 進行了(le)內外源(yuan)病(bing)(bing)毒因(yin)子檢測，但(dan)有些內源(yuan)性(xing)病(bing)(bing)毒可(ke)能在MCB 和(he)WCB 階段未被(bei)檢出(chu)，或者在生(sheng)產過程中引(yin)入偶(ou)然的(de)病(bing)(bing)毒因(yin)子污(wu)染，因(yin)而對(dui)生(sheng)產終末細(xi)胞和(he)/或細(xi)胞收(shou)獲液中的(de)病(bing)(bing)毒因(yin)子進行檢測和(he)控(kong)制非常重(zhong)要。
對于UPB樣品，ICH Q5A僅要求在進行上(shang)市注冊申(shen)請時，至少(shao)應上(shang)報三批試(shi)生(sheng)產或規模(mo)化生(sheng)產的UPB研究資料，一(yi)般使(shi)用(yong)一(yi)種或幾種細胞系進行體外篩查試(shi)驗。如適用(yong)，可使(shi)用(yong)PCR試(shi)驗或其他適當的方法。EMA文件《Guideline on Virus Safety Evaluation of Biotechnological Investigational Products》則指出，每一(yi)批用(yong)于臨床試(shi)驗的UPB均應按(an)照ICH Q5A的要求進行檢測(ce)，具體不同細胞系對應的檢測(ce)方法也有(you)不同。
①如果可能，檢(jian)(jian)測(ce)樣品(pin)應包括(kuo)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)或細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)碎片以進(jin)行細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)相關病毒檢(jian)(jian)測(ce)。對于灌注式細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)培養，生產商應確定并證明(ming)最適合的樣品(pin)（含細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的樣品(pin)）收(shou)集步(bu)驟(zou)，收(shou)集超出批(pi)量生產代(dai)次的細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)檢(jian)(jian)測(ce)樣品(pin)也是可行的；在上(shang)述情況下，應證明(ming)采用(yong)分析方(fang)法(fa)(fa)的合理性(xing)；如果已有(you)敏感度更高的方(fang)法(fa)(fa)可表明(ming)感染逆(ni)轉錄病毒檢(jian)(jian)測(ce)結(jie)果為陰性(xing)，則感染性(xing)逆(ni)轉錄病毒的檢(jian)(jian)測(ce)可忽略。②僅(jin)需在研發的特(te)定階段對前(qian)三批(pi)原液進(jin)行逆(ni)轉錄病毒或逆(ni)轉錄病毒顆(ke)粒的檢(jian)(jian)測(ce)（如果制備(bei)批(pi)次不足(zu)三批(pi)，也可用(yong)更少批(pi)次）。
FDA指導文(wen)件《Points to Consider in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use》中則對(dui)UPB、純化中間品(pin)和成品(pin)的病(bing)(bing)毒檢測都有不同要求。對(dui)于每個(ge)批次(ci)收獲液需(xu)要進行外源病(bing)(bing)毒因子、種屬特異性(xing)病(bing)(bing)毒、逆(ni)(ni)轉(zhuan)錄(lu)病(bing)(bing)毒或(huo)逆(ni)(ni)轉(zhuan)錄(lu)病(bing)(bing)毒顆粒(li)定量的檢測。
根(gen)據中國藥典(dian)三部（2020版）要(yao)求對(dui)于人用(yong)生物(wu)制品(pin)生產用(yong)動物(wu)細胞(bao)基質(zhi)及檢(jian)(jian)定(ding)(ding)用(yong)動物(wu)細胞(bao)，需(xu)要(yao)對(dui)MCB進(jin)(jin)行全(quan)面檢(jian)(jian)定(ding)(ding)，并且(qie)需(xu)要(yao)對(dui)EOPC進(jin)(jin)行檢(jian)(jian)定(ding)(ding)。對(dui)于人用(yong)重(zhong)組單克隆抗(kang)體制品(pin)生產，應根(gen)據生產過程及所用(yong)材料的特(te)點，在合適(shi)的階(jie)段進(jin)(jin)行常規(gui)或特(te)定(ding)(ding)的外(wai)源病毒污染檢(jian)(jian)查(cha)。除(chu)另有規(gui)定(ding)(ding)外(wai)，應對(dui)限定(ding)(ding)細胞(bao)傳代(dai)次數的生產方式，采用(yong)適(shi)當(dang)的體外(wai)方法至(zhi)少對(dui)3次收獲物(wu)進(jin)(jin)行外(wai)源病毒檢(jian)(jian)測。
相關法規指導
近(jin)年來，雖然對于(yu)內外源病毒因(yin)子檢測中(zhong)外申報要求各異，但2020年1月NMPA發布的“國(guo)(guo)家藥監(jian)局關于(yu)適用(yong)《Q2（R1）：分析方(fang)法論證：正文和方(fang)法學(xue)》等11個國(guo)(guo)際人用(yong)藥品注(zhu)冊技術協(xie)調會指(zhi)導原則(ze)的公(gong)告（2020年第(di)7號）”中(zhong)包含ICH Q5A（R1）和Q5B等文件，這表明(ming)國(guo)(guo)內法規正逐(zhu)漸與國(guo)(guo)際相關法規接軌，給國(guo)(guo)內制藥企業進行中(zhong)外雙報帶(dai)來了便利(li)，從(cong)而加(jia)速藥品上市(shi)。
后臺(tai)回(hui)復“病毒檢測指導”，獲取相(xiang)關指(zhi)導(dao)文件。
武漢珈創生物相關服務
武漢珈創生(sheng)(sheng)物技(ji)術(shu)股份有限公司，創建于(yu)2011年，是一(yi)(yi)家集生(sheng)(sheng)物技(ji)術(shu)服務與(yu)研發為一(yi)(yi)體的高新技(ji)術(shu)企業，專注于(yu)為生(sheng)(sheng)物藥品/制品的生(sheng)(sheng)產企業及研發機構提供各類細(xi)胞(bao)（含重組細(xi)胞(bao)、干細(xi)胞(bao)、免疫細(xi)胞(bao)等）及原輔料的質量(liang)檢測(ce)、病(bing)毒清除工藝(yi)驗證技(ji)術(shu)服務。
質量檢測服務
武漢珈創生物可按相關法規或指導原則提供各類細(xi)胞基(ji)質的成(cheng)瘤性(xing)檢查服務，且有多種檢測方法可供選擇如動物體內接種法（裸鼠）、軟瓊脂克隆形成試驗、端粒酶活性檢測等，至今已完成數萬批(pi)次(ci)的細胞(bao)及(ji)產品檢測服(fu)務。
定制化服務
針對特殊需求，我們還可提供定制化的檢測服務，歡迎新老客戶前來咨詢。
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